将可生物降解和生物相容的高聚物改性用作性能优良的药物控释材料，是近来生物医药工程领域的热门研究课题之一9这类材料不仅可降低药物的毒副作用、增加药物的稳定性和 利用率，还可克服非降解类药物控释材料的诸多缺点，具有十分诱人的应用前景[1_33。在本工 作中，我们基于两种可生物降解多糖衍生物——竣甲基纤维素钠和阳离子瓜尔胶共混膜的制 备，以广泛应用于临床的非g体抗炎药物布洛芬[4]为模型药物，考察了共混比、药物浓度以及 释放介质pH值对该类共混膜释药行为的影响，同时对其药物释放机理亦进行了探讨。NaCMC 作为一种含有多羟基及羧基的阴离子型的线型聚合物，不能单独形成完整的膜剂，但它对其 他物质的粘附力可以产生影响，适合做共混材料，因此我们将它和阳离子型的瓜尔胶共混。 关于阴阳离子相互作用对并混膜降解性能和药物释放的影响，我们将在下一篇文章中论述。

 

1实验1.1原料与试剂阳离子瓜尔胶（GG，商品名 Ecopoll4-S):美国 Economy Polymers & Chemicals 公司 提供，其季铵阳离子基团含量由元素分析测得为eAXlO^mol/L;羧甲基纤维素钠 (NaCMC):购自德国Hoechst公司，其重均分子量为5.0X105g/mol,羧甲基取代度为0.8; 布洛芬药物：购自中美天津史克制药有限公司?，其它试剂为分析纯，购自广州化学试剂厂。 GG, NaCMC和布洛芬的分子结构见图1。

 

将浓度各为0.25% (奶T)的两种多糖衍生物溶液按GG与NaCMC质量百分比分别为0 : 100，10 : 90, 30 : 70, 50 : 50, 70 : 30, 90 : 10, 100 : 0 配制一系列试样溶液（见表 1)，待 混合均匀后干燥成膜，分别标记为CMC, CG" CG2, CG3, CG4, CG5, CG。取上述GG/NaCMC 共混溶液各30 mL,加入已用少量无水乙醇溶解的布洛芬药物，室温下充分搅拌，制备含不同 药物浓度的共混溶液及相应共混膜。为了研究不同药物浓度对药物释放的影响，制备了药物浓 度分别为0.5%，1%, 2%的CG3的各种载药膜。所有膜厚由游标卡尺测得在25?30叫之间。

 

表1 GG/NaCMC共混膜及载药膜的制备FilmsCMCCGtCG2CG3-1CG3-2CG3-3CG4CG5CGa. Wt!%0907050505030100b.c/%0.50,50.50.5120.50.50,5注：a.GG/NaCMC共混膜中GG的质量分数；b.药物共混膜中药物的初始浓度（奶T)

 

1.3药物释放行为及机理考察将载药膜分别置于pH为7.4的磷酸缓冲溶液PBS (模拟人体肠液）和pH为1.2的盐酸 (模拟人体胃液)中释放，载药膜的PBS或HC1溶液放在37C的电热恒温振荡水槽中振荡。 间隔一定时间取出一定量清液，在波长为222 rnn (布洛芬药物的最大吸收波长）处测定其 吸光度，再补充同样介质溶液让其继续释放。将药物释放的数据用Higuchi理论进行模拟， 即将药物累积释放百分率与释放时间的平方根做图，如果是直线，则完全符合Higuchi理论。 用Peppas方程[7’81 (1)考察药物释放的机理。即采用最小二乘法得到Peppas方程（2)中m it的值以判断其释放机制。

 

Mt/M^kf1(1)

 

lgMt-~lgMm=l^c+nlgt(2)

 

其中M/A4是药物累积释放百分率，灸是释放速率，《是释放参数（表示释放机制〉。它 表明了释放机理的本质：对圆柱形药片，当《<0.45时，为Fick扩散；当《>0.89时，是case II扩散(骨架溶蚀机制h当》=0.45?0.89时，为非Fick扩散（即药物扩散和骨架溶蚀协同作用)。 2结果与讨论布洛芬是广泛应用于临床的非甾体抗炎药物之一，但由于其生物半衰期较短（1.8?2 h) ' 想要维持治疗有效浓度，需要频繁服药，不仅使用不便，而且血药浓度波动大，疗效不稳定， 副作用大。将其制成缓释制剂可以减少用药次数，使血药浓度较平稳，并减少药物的不良反应。 2.1释放介质pH的影响图2和图3分别是载药膜在pH为7.4的PBS和 pH为1.2的HC1介质中释放的情况。由图可见：（1) 布洛芬在pH为1.2的介质中释放很慢，需要2?3天 才释放完，在pH为7.4的介质中的释放快，一天多就 释放完。（2)释放曲线表明，在pH为7.4的介质中释放过程分为两个阶段，第一阶段快速释放，曲线迅速 上升，第二阶段释放减慢，曲线平坦。由此可得以下 结论：（1)布洛芬药物膜的释放与释放介质的酸碱度 有密切的关系，即布洛芬药物在酸性介质中的释放时 间比在弱碱性下长。这种情况可解释为：（a)溶出度 不同，布洛芬在碱性条件下的溶出度大，在酸性条件 下溶出度小；（b)共混膜溶液的pH值在7附近，释 .放介质的pH大时，由于电荷间的排斥作用使得膜的 结构疏松，易于溶胀，从而更容易释放药物小分子； 反之，电荷排斥作用小，膜的结构相对紧密，不易于 溶胀释放药物小分子。（2)在pH为7.4的PBS中， 35%?85%药物释放数据符合Higuchi理论；pH为1.2 的HC1中，40%?75%药物释放数据符合Higuchi理论。

 

(3)释放机制（见表2):大部分的药物释放《>0.89, 为非Fick扩散(骨架溶蚀机制),药物以零级进行释放。

 

表2载药GG，NaCMC及共混膜的药物释放参数药物膜PBS 介质（pH 7.4)HC1 介质（pH 1.2)

 

jt/L-min^XlO3n以 Lmin?丨 X103nCMC3.01.132.90.90CG,4.41.034.20.77CG23.01.131.90.95CGrl5.00.990*8LllCG43.01.130.81.29CG52.00.632.40.94CG5.00.972.60.99CGr22.00.630.2137CGs-32.00.630.71.22.2共混比的影响图2和图3也显示了不同组分的共混膜在不同pH值的介质中药物释放的情况。由图可 见，共混比对布洛芬药物膜的释放速率影响较小，灸值接近，但药物释放量稍有区别。即载 药膜中随着GG含量的减少，药物释放更完全。CG^DCG2药物膜在PBS和盐酸中分别只 释放了 70%和50%的药物，膜CG3、CG4和CG5则释放完全。可能因为：CG^CG2药物膜 中GG与NaCMC之间相互作用较强，分子间结合更加紧密，空隙少，不易释放药物小分 子；其余配比的膜由于结合不是很紧密，比较疏松，容易释放药物小分子。

 

图5不同药物含置的共混膜CG,在模拟胃液中 的药物释放曲线‘图4不同药物含量的共混膜CG,在模拟肠液中 的药物释放曲线2.3药物含量的影响图4和图5是不同药物含量的载药膜CG3在 PBS和HC1中的释放曲线。

 

图4中的三条释放曲线略有不同，但它们在 PBS中释放大致趋势相同，过程分为两个阶段， 第一阶段快速释放，曲线迅速上升，第二阶段释 放减慢，曲线平坦。药物含量为0.5%, 1%和2% 的CG3共混膜的《值分别是0.99, 0.63, 0.63。即 药物含量为0.5%的003中，药物以零级进行释 放，释放机制是非Fick扩散（骨架溶蚀机制);药 物含量为1%和2%的CG3*，骨架溶蚀机制与 药物扩散机制并存，所以在弱碱性的介质中药物 含量对释放有一定的影响。

 

图5中的三条释放曲线非常相似，药物含量 为0.5%和2%的CG3共混膜的释放曲线几乎重 叠。从表2可知它们的^值均大于0.89,是非Fick 扩散（骨架溶蚀机制)。曲线和^值都表明：酸性 介质中，药物含量的多寡对药物释放基本无影响， 膜的溶蚀情况是主导因素。 3结论通过考察共混比、药物浓度以及释放介质pH值对羧甲基纤维素钠/阳离子瓜尔胶共混膜 释药行为的影响，发现介质pH值的影响最大，药物在酸性介质中释放慢；其次是共混比， 药物含量在弱碱介质中有一定的影响，在酸性介质中基本无影响。大部分的药物释放《> 0.89,为非Fick扩散（骨架溶蚀机制），药物以零级进行释放；极少数〇。45<?<0.89?，无《 <0.45,即无Fick扩散（药物扩散机制）。

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